Bronchiektasien

CFTR, CCDC40, DNAI1, DNAAF1, DNAAF2, DNAI2, DNAL1, RSPH4A, RSPH9, SCNN1A, SCNN1B (11 Gene)

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CCDC39, CCDC40, CFTR, DNAAF1, DNAAF2, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAL1, NME8, RSPH4A, RSPH9, SCNN1A, SCNN1B (15 Gene)

_{Die Ätiologie der Bronchiektasie ist ein komplexes Zusammenspiel von Wirt, Genetik, Krankheitserregern der Atemwege und Umweltfaktoren. Während die häufigste erbliche Ursache für Bronchiektasen Mukoviszidose (Mukoviszidose, CF) ist, wurde in den letzten Jahren festgestellt, dass mehrere andere genetische Ursachen für die Krankheit verantwortlich sind. Wenn natürlich vorkommender Schleim in den Atemwegen aufgrund unzureichender Ziliarbewegung oder abnormaler Schleimproduktion nicht beseitigt werden kann, führt die Besiedlung mit Bakterien zu chronischen Entzündungen und letztendlich zu schweren und irreversiblen Schädigungen der Lunge. Die Bronchiektasie ist eine zunehmend bekannte Ursache für Morbidität und Mortalität bei Kindern und Erwachsenen. Da die klinischen Phänotypen innerhalb derselben Krankheit variieren können, ist die molekulargenetische Diagnose von Bedeutung, um die Pathogenese der Krankheit zu verstehen und die richtige Behandlung für den Patienten einzuleiten. CFTR-Mutationen und die autosomal rezessiven Mutationen, die eine primäre Ziliardyskinesie (PCD) verursachen, sind die beiden Hauptursachen für die Bronchiektasie. Wie bei CF tritt bei PCD klinisch ein chronischer feuchter Husten, eine wiederkehrende Lungenentzündung und ein therapieresistentes Keuchen auf. Die genetische Diagnose von Mukoviszidose ist aufgrund mutationsspezifischer Behandlungsmöglichkeiten von Bedeutung. Obwohl viele der zur Behandlung der nicht-zystischen Fibrosebronchiektasie (NCFB) verwendeten Therapien ursprünglich für die zystische Fibrose entwickelt wurden, sind nicht alle bei der NCFB wirksam und einige können sogar schädlich sein (PMID: 26857775). Weniger als die Hälfte der PCD-Patienten weist Heterotaxiedefekte auf. Interessanterweise sind Reproduktionsprobleme im Zusammenhang mit PCD genspezifisch und unterstreichen die Bedeutung einer bestätigten molekularen Diagnose. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mutationen in SCNN1A und SCNN1B, die epitheliale Natriumkanäle codieren, autosomal-dominante Bronchiektasen verursachen. Die Prävalenz von Mukoviszidose beträgt je nach ethnischer Herkunft 1: 3.200 - 31.000 und die von primärer Ziliardyskinesie 1: 12.000 - 16.000.}

Hermansky-Pudlak-Syndrom

HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, AP3B1, AP3D1, BLOC1S3, BLOC1S6, DTNBP1 (10 Gene)

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ABCA3, AP3B1, AP3D1, BLOC1S3, BLOC1S6, DKC1, DTNBP1, GPR143, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, LYST, OCA2, SFTPB, SFTPC, SLC45A2, TERC, TERT, TINF2, TYR, TYRP1 (23 Gene)

_{Das Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS) ist eine Multisystemerkrankung, die durch okulokutanen Albinismus, Blutungsneigungsdiathese und in einigen Fällen durch Neutropenie, Lungenfibrose oder granulomatöse Kolitis gekennzeichnet ist. HPS manifestiert sich normalerweise in der frühen Kindheit. Die Blutungsneigung wird durch einen Mangel an Thrombozytenspeicherpool verursacht. Lungenfibrose ist die schwerwiegendste Komplikation und tritt normalerweise im vierten oder fünften Jahrzehnt auf. Es wurden verschiedene HPS-Subtypen (HPS-1 bis HPS-8) mit demselben klinischen Phänotyp unterschiedlicher Schwere beschrieben. HPS wird autosomal-rezessiv vererbt und wird durch Mutationen in HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3 und BLOC1S6 verursacht. HPS1 ist mit 74% der puertoricanischen und 43% der nicht-puertoricanischen HPS-Fälle das häufigste ursächliche Gen. Eine genaue Diagnose auf der Grundlage des zugrunde liegenden Gendefekts hat wichtige Auswirkungen auf die Prognose und die Behandlung. Die Prävalenz von HPS wird in nicht-puertoricanischen Populationen auf 1: 500.000 - 1: 1.000.000 geschätzt. Im Nordwesten von Puerto Rico ist die Prävalenz von HPS-1 1: 1800.}

Interstitielle Lungenerkrankungen

ABCA3, CSF2RA, CSF2RB, ELMOD2, ITGA3, TERT, TERC, SFTPC, SFTPA2 (6 Gene)

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ABCA3, CSF2RA, CSF2RB, DKC1, ELMOD2, HPS1, HPS4, ITGA3, NAF1, NF1, NKX2-1, PARN, RTEL1, SFTPA1, SFTPA2, SFTPB, SFTPC, SLC34A2, SLC7A7, SMPD1, STAT3, TERC, TERT, TINF2, TSC1, TSC2 (26 Gene)

_{Interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die das Lungenparenchym betreffen. Sie sind häufig mit systemischen Erkrankungen wie Vaskulitis oder anderen rheumatischen Erkrankungen verbunden. ILDs führen dazu, dass sich Gewebe und Raum zwischen den Luftsäcken der Lunge (Interstitium) entzünden oder vernarben (Fibrose). Dies betrifft das Alveolarepithel, das pulmonale Kapillarendothel, die Basalmembran sowie das perivaskuläre und perilymphatische Gewebe. Die häufigste ILD ist die idiopathische Lungenfibrose (IPF), die zunehmend mit Mutationen in Genen in Verbindung gebracht wird, die für Telomerasen kodieren. Diese Mutationen verursachen eine geringe Telomeraseaktivität, eine beschleunigte Verkürzung der Telomere und eine Störung der Lungenstammzellen. Der Anteil der familiären Lungenfibrose, der auf Mutationen in einem der vier Gene (TERT, TERC, SFTPC und SFTPA2) zurückzuführen ist, beträgt bis zu 45%. Darüber hinaus besteht das Gremium aus einer Reihe anderer Gene, die mit dominanten, rezessiven und X-chromosomalen Syndromen assoziiert sind, wie Dyskeratosis congenita, Hermansky-Pudlak-Syndrom, Störungen des Tensidstoffwechsels und Tuberkulose, die ebenfalls mit Lungenfibrose einhergehen können.}

Primäre ciliäre Dyskenesie

DNAH1, DNAH11, DNAH5 (3 Gene)

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ARMC4, C21ORF59, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CENPF, CFTR, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAH1, DNAH11, DNAH5, DNAH6, DNAH8, DNAI1, DNAI2, DNAJB13, DNAL1, DRC1, DYX1C1, GAS8, HEATR2, HYDIN, INVS, LRRC6, NME8, OFD1, PIH1D3, RPGR, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SPAG1, STK36, TTC25, ZMYND10 (42 Gene)

_{Primäre Ziliardyskinesie (PCD) ist eine Erkrankung, die durch chronische Atemwegsinfektionen, Situsanomalien (Situs ambiguous und Situs inversus) und manchmal Unfruchtbarkeit aufgrund abnormaler Spermienmotilität gekennzeichnet ist. Die Anzeichen und Symptome dieser Erkrankung werden durch abnormale Zilien verursacht. Betroffene Patienten können Anzeichen von PCD bei der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten aufweisen, aber die Symptome und der Beginn der Krankheit variieren in Abhängigkeit von dem zugrundeliegenden genetischen Defekt. Die meisten Neugeborenen haben Atemnot mit Tachypnoe (akutes Atemnot-Syndrom bei Säuglingen). Typische Befunde bei Säuglingen und Kindern sind eine tägliche Rhinitis und ein täglicher, ganzjährig feuchter Husten, die kurz nach der Geburt auftreten und mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen der unteren Atemwege verbunden sind. Bei Patienten mit PCD, insbesondere bei Kleinkindern, kann es auch zu wiederkehrenden Ohrenentzündungen (Otitis media) kommen. Die Prävalenz ist schwer zu bestimmen, und die Inzidenz ist möglicherweise besonders hoch bei Isolaten mit einer hohen Blutverwandtschaftsrate. Die Gesamtzahl der Personen mit PCD in den Vereinigten Staaten wird auf 12.000 bis 17.000 geschätzt. PCD hat eine geschätzte Inzidenz von 1: 15.000-1: 30.000 Lebendgeburten, aber dies ist wahrscheinlich eine Unterschätzung. Das primäre Dyskinesie-Gremium umfasst Tests auf zystische Fibrose (Mukoviszidose, CF), die durch die Bildung von Schweiß mit hohem Salzgehalt und Schleimsekreten mit abnormaler Viskosität gekennzeichnet ist. CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht. Die Krankheit ist chronisch und im Allgemeinen fortschreitend, wobei der Ausbruch gewöhnlich in der frühen Kindheit erfolgt.}

Pulmonale arterielle Hypertonie

ACVRL1, BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, KCNA5, KCNK3, SMAD4, SMAD9 (11 Gene)

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ABCC8, ACVRL1, AQP1, ATP13A3, BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, FOXF1, GDF2, KCNA5, KCNK3, KLF2, NFU1, NOTCH3, RASA1, SMAD4, SMAD9, SOX17, TBX4 (21 Gene)

_{Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist durch eine weit verbreitete Obstruktion und Verödung kleiner Lungenarterien gekennzeichnet, die zu einem erhöhten Lungengefäßwiderstand, einem erhöhten pulmonalen arteriellen Druck und schließlich zum Versagen der rechten Herzkammer und zum Tod führen. Die klinische Diagnose einer PAH kann durch das Vorhandensein eines mittleren Lungenarteriendrucks von> 25 mmHg in Ruhe oder> 30 mmHg während des Trainings gestellt werden, wenn andere bekannte Ursachen für eine pulmonale Hypertonie ausgeschlossen sind. Erste Symptome einer pulmonalen arteriellen Hypertonie sind Dyspnoe (60%), Müdigkeit (19%), Synkope (8%), Brustschmerzen (7%), Herzklopfen (5%) und Ödeme (3%) und sie korrelieren mit dem Grad von RV Ausfall. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 36 Jahre, es können jedoch alle Altersgruppen betroffen sein. Es gibt keine Heilung für PAH und aktuelle Medikamente bilden für einige Patienten nur eine Brücke zur Lungentransplantation.}

Zentrales Hyperventilations-Syndrom

CHAT, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, COLQ, EDN3, GLRA1, MECP2, PHOX2B, RAPSN, RET, SCN4A, SLC6A5, ZEB2 (15 Gene)

_{Das idiopathische angeborene zentrale Hypoventilationssyndrom ist durch eine abnormale Atmungskontrolle bei Fehlen einer neuromuskulären, Lungen- oder Herzerkrankung oder einer identifizierbaren Hirnstammläsion gekennzeichnet. Die Patienten atmen im Wachzustand normal, hypoventilieren jedoch mit normalen Atemfrequenzen und flacher Atmung im Schlaf. Stärker betroffene Patienten hypoventilieren sowohl im Wachzustand als auch im Schlaf. Diese Patienten leiden in der Regel in den ersten Lebensstunden unter Zyanose und erhöhtem Kohlendioxid im Schlaf. Ein Mangel an autonomer Kontrolle der Atmung führt zu unzureichenden oder vernachlässigbaren Reaktionen der Beatmung und der Erregung auf Hyperkapnie und Hypoxämie. Das angeborene zentrale Hypoventilationssyndrom wurde mit mehreren Störungen in Verbindung gebracht, die als Neurokristopathien klassifiziert wurden, nämlich mit aberranten Phänotypen, die auf einem Migrationsdefekt oder einer Differenzierung von Zellen des Nervenkamms beruhen. Dazu gehören Neuroblastome, Ganglioneurome und am häufigsten die Hirschsprung-Krankheit (HSCR), die bei 16% der CCHS-Patienten auftritt. Die Assoziation von CCHS und HSCR wird als Haddad-Syndrom bezeichnet. Die geschätzte Prävalenz der Frühgeborenenapnoe liegt bei 8,5 / 100.000, das Neuroblastom bei 11 / 100.000 und die Geburtsprävalenz der Hirschsprung-Krankheit bei 12,1 / 100.000.}

Zystische Lungenerkrankungen

EFEMP2, ELN, FBLN5, FLCN, LTBP4, SERPINA1, TSC1, TSC2 (8 Gene)

_{Die zystische Lungenkrankheit stellt eine vielfältige Gruppe seltener Erkrankungen dar, die aufgrund der Anzahl der mit dieser Präsentation verbundenen Krankheiten eine diagnostische Herausforderung darstellen können. Hereditäre zystische Lungenerkrankungen wie Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, autosomal-rezessive (ARCL1) und autosomal-dominante Cutis-Laxa (ADCL), Birt-Hogg-Dube-Syndrom, Lymphangioleiomyomatose (LAM) und tuberöse Sklerose können zu zystischen Lungen führen Atembeschwerden, Schmerzen und Pneumothorax. Die klinischen Manifestationen eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (AATD) können zwischen den Patienten stark variieren und reichen von asymptomatisch bei einigen bis zu tödlichen Leber- oder Lungenerkrankungen bei anderen. Die Prävalenz von AATD in der Allgemeinbevölkerung in Westeuropa beträgt ungefähr 1: 2.500 und hängt stark von der Anzahl der Skandinavier in der Bevölkerung ab. Die Prävalenz des Birt-Hogg-Dube-Syndroms wird auf 1: 200.000 und die der Tuberkulose auf 1: 11.300-25.000 geschätzt. Die sporadische Lymphangioleiomyomatose (LAM) betrifft in Europa etwa 1: 125.000 bis 500.000 erwachsene Frauen. Tuberöse Sklerose (TS) tritt bei 1 von 6.000 Geburten auf. Lungen-LAM ist in bis zu 30-40% der erwachsenen TS-Fälle vorhanden. LAM betrifft fast ausschließlich Frauen.}

ABCA3, ABCC8, ACVRL1, AP3B1, AP3D1, AQP1, ARMC4, ATP13A3, BLOC1S3, BLOC1S6, BMPR1B, BMPR2, C21ORF59, CAV1, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CENPF, CFTR, CHAT, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, COLQ, CSF2RA, CSF2RB, DKC1, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAH1, DNAH11, DNAH5, DNAH6, DNAH8, DNAI1, DNAI2, DNAJB13, DNAL1, DRC1, DTNBP1, DYX1C1, EDN3, EFEMP2, EIF2AK4, ELMOD2, ELN, ENG, FBLN5, FLCN, FOXF1, GAS8, GDF2, GLRA1, GPR143, HEATR2, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, HYDIN, INVS, ITGA3, KCNA5, KCNK3, KLF2, LRRC6, LTBP4, LYST, MECP2, NAF1, NF1, NFU1, NKX2-1, NME8, NOTCH3, OCA2, OFD1, PARN, PHOX2B, PIH1D3, RAPSN, RASA1, RET, RPGR, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, RTEL1, SCN4A, SCNN1A, SCNN1B, SERPINA1, SFTPA1, SFTPA2, SFTPB, SFTPC, SLC34A2, SLC45A2, SLC6A5, SLC7A7, SMAD4, SMAD9, SMPD1, SOX17, SPAG1, STAT3, STK36, TBX4, TERC, TERT, TINF2, TSC1, TSC2, TTC25, TYR, TYRP1, ZEB2, ZMYND10 (127 Gene)